Online ISSN: 1884-4111 Print ISSN: 0033-8303
Radioisotopes 69(10): 329-340 (2020)

総説Review Article

日本におけるアルファ線核医学治療薬剤のトランスレーショナルリサーチの基盤アスタチン-211とアクチニウム225を活用した治療用放射性医薬品の萌芽Rationale for Translational Research on Targeted Alpha Therapy in JapanRenaissance of Radiopharmaceuticals Utilizing Astatine-211 and Actinium-225

1大阪大学核物理研究センターアルファ線核医学治療研究QiSS-Targeted Alpha Therapy Research, Research Center for Nuclear Physics, Osaka University

2京都薬科大学共同利用機器センターCenter for Instrumental Analysis, Kyoto Pharmaceutical University

3日本原子力研究開発機構原子力基礎工学研究センターNuclear Science and Engineering Center, Japan Atomic Energy Agency

4大阪大学医学部附属病院放射線部Department of Radiology, Osaka University Hospital

5大阪大学大学院医学系研究科核医学講座Department of Nuclear Medicine and Tracer Kinetics, Graduate School of Medicine, Osaka University

6大阪大学放射線科学基盤機構Institute for Radiation Sciences, Osaka University

7大阪大学大学院理学研究科化学専攻Department of Chemistry, Graduate School of Science, Osaka University

8国立医薬品食品衛生研究所生化学部Division of Biochemistry, National Institute of Health Sciences

9国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センターCenter for Biological Safety & Research, National Institute of Health Sciences

10国立がん研究センター先端医療開発センター機能診断開発分野Division of Functional Imaging, Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center

発行日:2020年10月15日Published: October 15, 2020

アスタチン-211およびアクチニウム-225で標識化されたTAT薬剤のトランスレーショナルリサーチにおける安全基準を確立したので、安全性評価、マイクロドシメトリー評価、ヒト初回投与試験の要件を報告する。1)病理組織学的検査を用いた遅延毒性を含む安全性評価方法が提案されている。PETまたはSPECTを用いた体内動態研究も提案されている。2) TAT研究のために2つの微量線量測定が提案され、1つは器官の微細構造のスケールで、もう1つは細胞スケールと細胞内スケールである。最近、確率的微小線量測定速度論モデルが、PHITSを使用した細胞スケールの粒子輸送シミュレーションによって開発された。3)ヒト初回投与(FIH)試験のためのTAT薬剤の用量は、放射能量と質量を考慮して検討すること、放射能量は質量よりも重要な決定要因となることが提案されている。4)我が国では合成装置自体の承認申請システムが、デリバリーされる放射性医薬品のシステムと共に採用されている。製造プロセス、品質管理、GMP評価を確立するため、自動合成装置の検討に初期段階から着手することが推奨され、実効線量率定数の計算に基づいた放射線防護の必要性が提案されている。多くのPETセンターで利用されているホットセル内の操作は十分な対応であると提案されている。

We wish to herewith report safety evaluations, microdosimetry, and clinical requirements for first-in-human (FIH) study for handling of targeted alpha therapy (TAT) drug products labelled by 211At and 225Ac. 1) The safety evaluation method is proposed including delayed toxicity using the histopathological examination. The biodistribution study using PET or SPECT corresponding to alpha nuclides is also proposed. 2) Two scales of microdosimetry are proposed for the TAT design; one is the organ-microstructure scales and the other is the cellular and subcellular scales. Recently, the stochastic microdosimetric kinetic model was developed by the cellular-scale particle transport simulation using PHITS. 3) The dose of TAT drug for FIH study can be considered in the amount of radioactivity and mass, and radioactivity would often be a more important determining factor than mass. 4) In Japan, Medical Device system for regulatory approval of the synthesizer itself has been adopted as well as Medical Drug system for delivery of radiopharmaceuticals. We propose to start an automatic synthesis device at an early stage and to establish manufacturing process, quality control and GMP evaluations. The need for radiation shielding based on the calculation by effective dose rate coefficients for alpha particles is also introduced. The argument is concluded that the operation in hot cell used at many PET centers is sufficient.

Key words: targeted alpha therapy (TAT); safety evaluation; microdosimetry; First-in-human clinical study; quality control and GMP

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